Najbolji boksač svijeta s početka tisućljeća prvi put se umirovio 2012. nakon poraza od Canela Alvareza u borbi za WBC-ov pojas u polusrednjoj kategoriji.
Tako se pridružio Vladimiru Kličku, Juanu Manuelu Marquezu, Timothyju Bradleyu i Robertu Guerreru koji su se umirovili unazad proteklih nekoliko tjedana.
"Stariji sam, nisam više kao što sam bio i moram pustiti ideju da se natječem kao borac. Definitivno ću zauvijek biti u boksu. I dalje ću ići u dvoranu i učiti ljude, pomagati im. I dalje volim boks, On je i dalje moj život, ali više ne kao život borca" rekao je 45-godišnji Amerikanac za ESPN.
Mosley se planirao boriti uskoro u Rusiji protiv neporaženog Magomeda Kurbanova, ali je meč otkazan nakon što je 'Sugar' morao na operaciju lakta.
"Moja ruka se počela raspadati, moja koljena, ramena. Leđa mi se lome. Tijelo mi govori da sam stariji i da ne mogu biti na 100 posto. Ne vidim kako bih se ponovno borio. Moram reći da sam umirovljen".
U posljednjoj borbi u svibnju prošle godine izgubio je na bodove u meču za privremeni WBA naslov u velteru od Davida Avanesyana.
Mosley je osvajao naslove svjetskog prvaka u lakoj, velteru i polusrednjoj kategoriji. Najveće pobjede ostvario je 2000. i 2003. kada je odlukom sudaca pobijedio Oscara De La Hoyu. Dva puta je pobijedio i Fernanda Vargasa. 2008. doslovno u posljednjoj sekundi meča nokautirao je Ricarda Mayorgu, da bi u sljedećoj borbi slavio prekidom i protiv Antonija Margarita.Ta pobjeda donijela mu je borbu s Mayweatherom u kojoj je ozbiljno uzdrmao Floyda, ali je na kraju izgubio jednoglasnom odlukom. 2011. izgubio je odlukom sudaca od Mannyja Pacquiaoa. Borio se i protiv Miguela Cotta, te Winkyja Wrighta dva puta.
Mosley se našao i usred dopinškog skandala u slučaju BALCO, kada je otkriveno da je koristio nedozvoljena sredstva u pripremama za revanš s De La Hoyom.